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《细胞》重磅:新型免疫疗法诞生!科学家证实,让T细胞和DC接触,是癌症免疫治疗起效的关键

2024-01-25    行业资讯


很多重要的发现都来自于意外。


2021年,刘龙超等人在着名期刊《自然·生物医学工程》上发表了一篇研究论文[1]。


他们原本打算设计一个同时靶向T细胞和肿瘤细胞的双特异性T细胞衔接器(BiTEs),一方面阻断PD-L1/PD-1通路;另一方面拉进T细胞与肿瘤细胞的距离,增强其杀伤效果。


然而实验结果却出乎他们的预料,发挥抗肿瘤作用的竟然不是BiTEs同时作用于肿瘤细胞和T细胞,而是同时作用于树突状细胞(DCs)和T细胞。一旦阻止BiTEs与DCs的相互作用,BiTEs的抗肿瘤效果就消失了。


从作用机制上看,。基于上述发现,刘龙超等人提出,靶向DC和T细胞的BiTEs或许才是恢复T细胞持久抗肿瘤免疫的通用方法。


机制示意图.png

机制示意图


时隔两年之后,由以色列魏茨曼科学研究所Ido Amit和Rony Dahan领衔的研究团队,在顶级期刊《细胞》杂志上发表一篇重磅研究成果,系统阐述了同时靶向DC和T细胞的双特异性抗体发挥抗肿瘤免疫作用的机制[2]。


他们在分析近13万个T细胞的数据之后,发现对免疫治疗有反应的T细胞与DC存在相互作用,而拉近DC和T细胞距离,让二者亲密接触的双特异性抗体,可以促进T细胞的激活和增殖,增强T细胞的抗肿瘤活性。他们还在BiTEs的基础上,给靶向DC和T细胞的双特异性抗体取了个新名字——双特异性DC-T细胞衔接器(BiCEs),以示区别。


以上两个研究的研究成果表明,一种崭新的癌症免疫疗法即将诞生。


论文首页截图.png

论文首页截图


大量研究表明,作为抗原递呈细胞,DC尤其是经典的1型树突状细胞(cDC1s)在抗肿瘤免疫和免疫治疗中发挥着巨大的作用


因此,从理论上讲,增强cDC1s和T细胞在肿瘤中的相互作用,应该就可以增强抗肿瘤免疫。


在研究开始之初,Amit团队先基于小鼠模型,探索了免疫检查点抑制剂对cDC1s和T细胞之间关系的影响。在分析近13万个T细胞的转录组数据之后,他们发现响应免疫治疗的T细胞高表达cDC1s招募基因模块


此外,他们还在cDC1s细胞耗竭或存在的情况下,检测了免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现,只有在cDC1s存在的情况下,免疫检查点抑制剂才会导致肿瘤特异性CD8阳性T细胞水平增加,并发挥抗肿瘤作用


DC对免疫检查点抑制剂的疗效至关重要.png

DC对免疫检查点抑制剂的疗效至关重要


在上述结论的基础上,Amit团队想到,在肿瘤组织中,cDC1s与T细胞的相遇并结合并不简单,毕竟cDC1s细胞在肿瘤中相对罕见,仅占所有免疫细胞的比例约为1%左右。因此,他们假设,T细胞-cDC1相互作用的概率低,可能是T细胞介导的免疫检查点抑制剂疗效限制的关键因素。


这个假设支持他们设计一种能拉近cDC1s和T细胞之间距离的双特异性抗体,也就是文章开头提到的双特异性DC-T细胞衔接器(BiCEs)。他们设计的这个BiCEs一边与T细胞表面的PD-1结合,另一边与cDC1表面标记物CLEC9A(DNGR1)结合。与刘龙超等人的研究类似,这个双抗不仅可以让cDC1s和T细胞接触,还可以阻断PD-L1/PD-1,发挥双重抗癌作用。


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BiCE的结构


此外,他们还设计了一个只与T细胞表面PD-1结合的类似BiCE的双抗(PD-1/IC bsAb)作为对照使用。体外的初步研究数据显示,与抗CLEC9A单抗、抗PD-1单抗和PD-1/IC bsAb相比,BiCE确实能以剂量依赖的方式促进cDC1s与T细胞的结合。


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BiCE促进cDC1s与T细胞结合


基于黑色素瘤小鼠模型的研究数据显示,在注射PD-1/CLEC9A BiCE的24小时后,就可以观察到引流淋巴结(dLN)中T细胞与cDC1双联的频率增加,而注射其他抗体则没有这种情况出现。


与刘龙超等人的研究一致,Amit团队也发现,在肿瘤和引流淋巴结中与T细胞结合的cDC1主要是迁移性cDC1(CD103阳性),而不是驻留性cDC1(CD103阴性)。值得注意的是,BiCE带来的cDC1s与T细胞结合现象,只发生在肿瘤和引流淋巴结中,其他组织或免疫器官中不会出现这种现象


在使用荧光标记的BiCE处理肿瘤小鼠后,Amit团队又借助成像型流式细胞仪评估了引流淋巴结中cDC1s与T细胞结合的情况。从下图可以看出,BiCE确实加强了CLEC9A阳性cDC1和PD-1阳性T细胞在体内的物理相互作用。


眼见为实,确实发生了结合.png

眼见为实,确实发生了结合


随后围绕结合在一起的DC和T细胞的转录组数据来看,这种结合既导致了T细胞的活化、增殖和细胞毒性增强,也导致了cDC1的成熟。


在上述研究的基础上,Amit团队在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中检验了BiCE的抗肿瘤效果。


从研究结果来看,无论是作为单一疗法还是作为联合疗法的一部分,BiCE都能持续诱导有效的抗肿瘤反应,并在多种侵袭性肿瘤模型中显示出疗效,包括对传统PD-1抑制剂耐药的癌症类型


重要的是,BiCE不仅适用于原发性肿瘤,也适用于发生多处转移的肿瘤,以及还能抑制癌症的转移。


效果优异.png

BiCE的抗癌和防转移效果优异


在研究的最后,Amit团队发现,BiCE之所以能起效,与IFN-γ和IL-12信号通路有密切的关系。


BICE作用机制示意图.png

BiCE作用机制示意图


而且,他们还发现BiCE对肿瘤免疫微环境的影响与PD-1抑制剂不同,BiCE可以将肿瘤浸润淋巴细胞的组成调节为更具促炎效果的抗肿瘤表型。


与PD-1抑制剂不同.png

BiCE对肿瘤免疫微环境的影响与PD-1抑制剂不同


总的来说,Amit团队认为,他们这项研究成果描述了一种以增强DC与T细胞相互作用为目的的新型抗体免疫疗法。这种疗法不仅有强大的抗肿瘤效果,还对那些对PD-1抑制剂耐药的肿瘤有活性,对于癌症的免疫治疗是一种重要的补充。


期待BiCE给癌症免疫治疗注入新的活力,让更多癌症患者从免疫治疗中获益。




文章来源:奇点肿瘤探秘

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